免疫治疗八IIIB期肺癌同步放化疗后

病例资料

患者男性，67岁。主诉：“反复咳嗽3月余，发现肺部阴影1周”。现病史：年2月无明显诱因出现咳嗽，伴少许白色泡沫痰，无发热，盗汗，痰血，胸痛等不适。胸部CT提示右肺上叶后段边缘实性部分强化，考虑恶性肿瘤性病变，伴纵隔及右肺门多发淋巴结转移。查体：生命体征平稳，ECOG：0分，右侧锁骨上窝深处扪及蚕豆大小肿大淋巴结。心，肺，腹未见明显异常体征。

年3月30日PET-CT：右肺上叶后段占位性病变，大小为2.8.x1.6cm，考

虑周围型肺癌；右侧锁骨上、右侧纵隔及右肺门淋巴结转移。右上肺包块穿刺活检病理：腺癌。基因检测及免疫指标检测：EGFR野生型、ALK(-)、ROS1(-)、TMB高、POLE突变型。

一、根据上述病史，患者右上肺结节影伴右肺门、纵隔及锁骨上淋巴结多发肿大，无根治性手术指征。同步放化疗是不可切除的III期NSCLC患者的标准治疗。多项III期临床研究和meta分析均提示：与序贯放化疗相比，同步放化疗可以改善局部晚期不能手术NSCLC患者的OS，无进展生存时间（PFS）和无局部复发生存率（LRFS）。非小细胞肺癌NCCN指南对于T1-3,N3的患者，建议同步放化疗。二、该患者明确诊断后，于年4月开始行白蛋白紫杉醇+卡铂化疗3个周期，同期进行右肺肿瘤病灶及阳性淋巴结PSPT放疗，DT79.2Gy/22F，毒副反应为放射性食管炎1级。末次化疗时间为年7月。年8月2日复查PET-CT提示：右肺上叶后段结节影，双肺门及纵隔淋巴结稍大。三、经多学科会诊讨论，胸外科认为右上肺残留病灶可行手术，但患者及家属拒绝手术。肿瘤科认为根据基因检测和免疫指标检测结果，该患者可能为免疫治疗优势人群。同步放化疗后，不同的PD-1/PD-L1抑制剂如何选择（Durvalumab、Pembrolizumab等）？

肺癌NCCN指南推荐Durvalumab维持治疗含铂标准同步放化疗后疾病未进展的局部晚期不可切除的III期肺癌患者。曾经开发出肺癌小分子靶向药物吉非替尼和三代药泰瑞莎（AZD）的英国制药巨头阿斯利康的PD-L1抗体Imfinzi(通用名Durvalumab)是第五个上市的PD-1/PD-L1药物，FDA又批准了阿斯利康的PD-L1抗体Imfinzi(通用名Durvalumab)用于治疗无法手术、化疗或放疗后病情稳定的三期非小细胞肺癌。Durvalumab伐鲁单抗获得FDA突破性的药物资格，是由阿斯利康公司研发的免疫检查点抑制剂，目前用于局部晚期不可手术的非小细胞肺癌（NSCLC）患者。年9月ESMO大会上，首次公布的PACIFICIII期临床试验数据确定了Durvalumab在局部晚期（III期）非小细胞肺癌的治疗地位。1.Durvalumab成为继罗氏Tecentriq、辉瑞/默克Bavencio之后第3个PD-L1抗体药物，可阻断PD-L1和PD-1及CD80的相互作用，从而抑制免疫反应，且不引起抗体依赖的细胞毒性（ADCC）。与标准治疗相比，Durvalumab延长III期肺癌的无疾病进展生存超过11个月。Durvalumab还改善了至死亡或远处转移的时间2.Durvalumab分别于年的2月和5月被美国FDA和加拿大批准，用于治疗无法手术切除的局部晚期（III期）非小细胞肺癌。伐鲁单抗是第一个上市的三期肺癌化放疗后维持疗法，在此类患者的治疗中，Durvalumab是一种较有前途的治疗选择。无论化放疗前PD-L1的表达水平如何，Durvalumab均带来无进展生存期获益。

Pembrolizumab用于III期不可切除NSCLC患者同步放化疗后维持治疗的疗效。中位随访18.6个月，中位至死亡或远处转移时间为30.7个月。中位PFS为15个月，12、18和24个月的PFS率分别为60.8%、46.9%和41.4%。中位OS尚未达到，12、18和24个月的OS率分别为81.3%、65.3%和61.5%。非头对头对比PACIFIC研究，Pembrolizumab的疗效似乎更优。

Pembrolizumab和Durvalumab作为首次应用于不可切除III期的两种PD-1/PD-L1抑制剂，目前并无头对头对比研究，但是就目前的已有数据来看，免疫治疗在III期不可手术患者的疗效理想，以上结果有待大型III期临床研究去进一步证实。

该患者于年8月3日至9月29日行Pembrolizumabmg维持治疗3个周期，期间未出现明显免疫治疗相关性不良反应，第3次治疗前疗效评价病情稳定，基本已控制。

四、NSCLC患者免疫治疗生物标志物POLE和TMB1.肿瘤突变负荷（TMB）是指肿瘤基因组去除胚系突变后的体细胞突变数量，TMB越高，可能新抗原产生越多，肿瘤的免疫原性越高，越适合免疫治疗。2.既往在多个瘤种中的临床研究中表明，TMB与PD-1/PD-L1抑制剂的疗效均有很好的相关性，无论PD-L1表达与否、鳞癌还是非鳞癌，TMB较高的NSCLC患者一线使用nivolumab联合ipilimumab的1年PFS是化疗的3倍。TMB可能是临床上很快能用上的、有很好指导价值的疗效预测的生物标志物。3.POLE突变的NSCLC患者通常具有更高的TMB、PD-L1表达和CD8阳性T细胞浸润，POLE突变有望成为免疫治疗优势人群的生物标志物。

同步放化疗是不可手术的III期NSCLC患者的标准治疗。同步放化疗后会引起肿瘤局部微环境的改变，增加肿瘤抗原的释放和递呈，给免疫检查点抑制剂发挥作用创造理想平台。放疗和PD-1/PD-L1抑制剂的联合应用，可以达到协同效应。免疫联合放疗在晚期和不可手术III期NSCLC患者中的临床疗效，预示着免疫联合放疗已从肺癌IV期人群延伸至不可手术III期人群，提高这类人群的预后。在不可手术的III期NSCLC患者中，同步放化疗后使用PD-1/PD-L1抑制剂维持治疗，可以显著改善至转移性疾病或死亡时间以及PFS，显著改善这类患者的OS，总体而言是安全可行的。