胃保护疗法

作者：M.KatherineTolbert,DVM,PhD,DACVIM关键词：胃溃疡、胃酸抑制剂、质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂要点：l胃保护剂是可用来治疗上消化道的药物，包括胃酸抑制剂、胃黏膜涂布剂、前列腺素类似物、抗酸剂。l胃保护药物的选择要根据消化道损伤发生的原因、位置以及潜在的副作用。l质子泵抑制剂是治疗上消化道损伤最有效的药物。l然而，质子泵抑制剂并不是对所有的上消化道损伤和出血都有效。胃酸的分泌受到壁细胞的激素和神经调节，壁细胞是产生胃酸的细胞。胃酸分泌的主要刺激因子是胃泌素（由胃G细胞释放），乙酰胆碱（由迷走神经输入中释放），和组胺（由胃底肠嗜铬细胞释放）。而主要的抑制剂是生长抑素(胃D细胞释放)和前列腺素。胃酸分泌的特点是酸分泌的阶段和取决于进食的时间。胃酸的分泌可分为三个阶段：（1）头阶段，视觉和气味会引起少了胃酸的分泌；（2）胃阶段，此阶段胃扩张和可消化的食物尤其是蛋白质，负责绝大多数胃酸的分泌，（3）肠阶段，此阶段在胃排空后胃酸分泌受到抑制，十二指肠PH降低。基础胃酸的分泌发生在禁食期间，而胃酸分泌的高峰期发生在进食后和随后的胃扩张阶段。与对人类的研究不同，在犬和猫的研究中，食物是胃酸分泌的一种强烈的刺激因素，而食物对胃酸PH没有缓冲作用。胃肠保护剂被兽医广泛应用于治疗狗和猫的食管炎、胃十二指肠黏膜损伤和溃疡。尽管这些药广泛的应用，但在健康的狗和猫甚至是那些自然发生的疾病中只有少量的研究。很多治疗指南都是从人医的治疗指南衍生过来的，但不确定的是这些治疗指南是否适用于小动物。很多药物不需要处方就可以买到，而且不向客户提供停止用药的说明，这就会导致数月到数年的不适当的治疗。此外，这些药物经常被用来治疗狗和猫的呕吐，或假定的胃肠炎，或者用来做很多疾病的预防性治疗，但没有证据表明有好处。在开胃肠保护剂处方之前，询问以下这些问题是很重要的：（1）有没有关于这个药物的适当的使用说明？（2）用什么客观的依据来确定取得了有益的结果？（3）我是否提供了适当的使用和中止用药说明？读者可以参考美国兽医内科学学院的共识声明，了解更多关于猫狗使用胃保护疗法的适应症和基本原理的细节。在这篇文章中，有关于胃十二指肠溃疡的发病机理和诱发原因的总结以及药物治疗胃十二指肠溃疡的回顾，推荐的药物剂量清单见BOX-1。狗和猫的胃十二指肠溃疡胃十二指肠溃疡是由黏膜屏障受到破坏、黏膜血流改变、局部尿液或碳酸氢盐分泌减少或利用而引起的。引起狗胃十二指肠溃疡的普遍原因包括非甾体抗炎药中毒、胃十二指肠或胰腺肿瘤。尽管非甾体抗炎药诱发的溃疡在猫也有发生，但是猫比狗发生的比例更小。引起猫胃十二指肠溃疡的大部分原因是胃十二指肠或胰腺的肿瘤。其他引起猫或狗溃疡的病因包括晚期肝病（如门静脉高压，肝内门脉分流），高剂量皮质类固醇，异物，炎性肠病，严重应激（严重疾病，高强度运动）。值得注意的是胃保护疗法可能不一定有效，这取决于溃疡的潜在病因（如门静脉高压）。

BOX1

胃肠保护药物

H2受体拮抗剂

l法莫替丁1mg/kgq12hPO,SC,IV（猫，狗），8mg/kg/dIVCRI(狗)

l雷尼替丁2.0-3.5mg/kgPO,SC,IVq12h

质子泵抑制剂

l奥美拉唑1mg/kgq12hPO,SC,IV

l艾美拉唑1mg/kgq12hIV,1mg/kgq12-24hPO,SC(狗);1mg/kgq12hIV,PO(猫)

涂层剂

l硫糖铝泥浆（碾碎溶于水）：0.5-1.0gq6-8hPO(狗);0.25gq6-8hPO（猫）

l钡剂：1-2mL/kgq8-12hPO,用于治疗直肠出血

前列腺素类似物

l米索前列醇：3mg/kgq8to12PO(狗

抗酸剂

药物治疗上消化道溃疡可以直接中和胃酸，促进前列腺素的产生和作用，涂层和保护剥蚀的组织上皮细胞，促进血凝块形成和稳定。抗酸剂（如碳酸钙，氢氧化铝，氢氧化镁）中和局部胃酸，但是不能有效地抑制胃酸的分泌，因此治疗胃溃疡的效果没有胃酸抑制药物有效。而且，它们需要经常服用以维持其对胃酸的中和作用，这对于呕吐的狗和猫可能是有问题的。因此，不推荐将抗酸药作为治疗胃溃疡的首选药物。抗酸剂对患有疼痛性糜烂或溃疡性病变(如口腔粘膜炎或糜烂性食管炎)的狗和猫可能有有益的效果。它们也能促进局部前列腺素的产生。服用抗酸剂的副作用包括便秘、腹泻和电解质紊乱。涂层剂l硫糖铝硫糖铝是由一种聚合铝蔗糖硫酸盐组成，在胃酸存在时，它分解为蔗糖硫酸盐和铝盐。带负电荷的硫酸基团通过静电结合暴露在溃疡区域的带正电荷的蛋白质来保护溃疡组织免受额外的伤害。硫糖铝对异常的受损伤的组织的亲和力是其对正常组织的5倍。硫糖铝还降低胃蛋白酶的活性和刺激保护性前列腺素的释放，从而增加黏膜的血流和粘液的产生和粘性。当疼痛是预期的后遗症，如反流性食管炎时，硫糖铝特别有效。在犬胃酸损伤的体外模型中，硫糖铝能有效地修复胃屏障缺损。基于人类对照性的研究，硫糖铝治疗十二指肠溃疡可能比治疗胃溃疡更有效。重要的是，它应该作为商用悬浮液(例如，硫糖铝[Carafate]悬浮液)或浆液来给予，而不是碾碎或整片给予。给药前可将1克片剂溶解于约10毫升水中，静置15至20分钟。给药前将混悬液摇匀。为了增加适口性可以添加调味剂。硫糖铝除了便秘和药物相互作用外，很少有副作用。然而，它的使用，尤其是高剂量的时候，对患有慢性肾病的猫不倡议使用。硫糖铝确实改变胃的pH值，因此可以干扰依赖于酸性胃pH值的药物的代谢(如质子泵抑制剂[PPIs])。它还会干扰受硫糖铝成分影响的药物(如四环素、环丙沙星)。因此，这些药物（如酸抑制剂，抗生素）应该至少在服用硫糖铝前或后2h给予。l钡剂钡剂跟硫糖铝一样，具有黏膜保护功能以及止血功能。然而，据作者所知，目前还没有关于钡制剂治疗胃损伤和出血功效的研究论文的发表。在人类用钡制剂灌肠治疗下消化道出血是有效的，但是在犬和猫上还没这方面的研究。口服粘膜止血的推荐剂量(1-2ml/kg)有时具有挑战性，特别是对有吞咽困难或呕吐史的患者。尽管钡是惰性的，但钡与胃液内容物的误吸可能是致命的。在做内窥镜检查之前至少24h内停止服用钡制剂而且在怀疑存在胃肠穿孔的患病动物禁止使用钡制剂。酸抑制药物组胺2型受体拮抗剂胃酸的分泌是受到壁细胞（产生胃酸的胃细胞）的激素和神经的刺激而触发的。以壁细胞表面的这些生理靶点为目标的酸抑制药物已经在很大程度上取代了抗酸剂(中和酸药物)是治疗酸相关疾病的首选药物。组胺-2型受体拮抗剂(H2RAs)是20世纪70年代在细胞壁细胞上发现组胺-2型受体和质子泵后发展起来的。胃泌素、乙酰胆碱和组胺是胃酸分泌的主要促分泌因子，其中组胺是最有效的促分泌因子。酸相关疾病的愈合被确定部分依赖于胃酸抑制。因此，H2受体拮抗剂成为了治疗人类和动物胃溃疡和糜烂性食管炎的金标准直到20世纪80年代PPls的发展。H2RAs(如法莫替丁、雷尼替丁、盐酸西咪替丁)是组胺与壁细胞上组胺-2型受体相互作用的竞争性抑制剂。这类药物很安全，可以在饱腹的情况下服用。西米替丁是临床上首个应用于犬和猫的H2RAs。每天口服3次，它减轻阿司匹林诱发的胃炎的效果相当于每天口服1次奥美拉唑。然而，与法莫替丁和雷尼替丁相比，它的效能是减弱的。与其他H2RAs不同的是，西咪替丁对细胞色素P具有抑制作用，可导致与其他受细胞色素P系统影响的药物相互作用。西米替丁也可能会减少肝内血流。基于这些原因，在治疗犬和猫的糜烂性和溃疡性疾病时不推荐使用西米替丁。对健康猫和狗的研究表明，雷尼替丁的酸抑制活性较差，在增加胃pH值方面，分别以大约每12小时2毫克/公斤的剂量口服或静脉注射，雷尼替丁并不比安慰剂好。尽管在犬和猫上缺乏大量关于用雷尼替丁来预防胃食管反流和促进胃排空的研究，雷尼替丁通常更多的是用来促进胃肠的蠕动。关于患有胃肠蠕动紊乱疾病的犬，仍然需要大量的研究来证明雷尼替丁是否具有促进蠕动的效能。可能的人类致癌物N-亚硝基二甲胺存在于几种雷尼替丁仿制药和品牌药中，这可能限制了兽医对雷尼替丁的使用。法莫替丁通过静脉给药或者口服给药，在最初的几天时间内具有良好的酸抑制活性而且非常安全。有报道称在猫通过静脉给予法莫替丁会引起溶血。然而，这种作用并没有过相关记录，当药物以慢速注射方式静脉注射超过5分钟。每日反复口服法莫替丁和其他的H2RAs相似，导致对健康的狗和猫的作用减弱，这可能发生在2-3天的治疗疗程内。在人类，无论使用何种H2RAs，或者药物剂量或者用药频率，只用每天给药，药物的作用效果减弱或者药物耐受性都会发生。在人类，通过静脉给予法莫替丁会产生耐药性，但是这种结论在犬和猫上还没有被证实。由于使用数天后，H2RAs的抑酸活性相对较弱，因此不应取代PPIs治疗中重度胃十二指肠糜烂或溃疡，特别是那些需要长期治疗的，如胃肿瘤继发的溃疡。而且，H2RAs不应该与PPLs合并使用于治疗溃疡性疾病，因为这种用法对于提上胃酸PH没有好处。当仅仅需要轻微的酸抑制效果的时候，当需要时服用即可减轻症状（如胆汁性反流），或者在麻醉状态下预防短期的胃食管反流。H2RAs也能有效抑制基础酸的分泌，因此对夜间胃酸有抑制作用。因此，在夜间使用法莫替丁和抑制PPl合用，对于治疗胃食管反流有益处。当泮托拉唑缺乏导致患有溃疡性疾病的犬需要使用H2RA时，或当需要更强的酸抑制时，法莫替丁以8mg/kg/d的持续速度输液已被证明具有良好的酸抑制效果。在这些病例中也可能考虑静脉给予埃索美拉唑。法莫替丁是通过肾脏排泄的，在患有急性肾损伤或者慢性肾病的犬猫要减少剂量。质子泵抑制剂无论是何种刺激，PPIs(如奥美拉唑、埃索美拉唑、泮托拉唑)都是针对最终产生酸的共同途径，抑制胃分泌。PPls是亲脂的呈现弱碱性，可以穿透壁细胞膜进入到酸性环境中。一旦被困住，药物就会形成二硫化物与活跃的质子泵h1-k-atp酶结合。PPls治愈上消化道糜烂性疾病及溃疡性疾病的效果比质子泵抑制剂好。事实上，与H2RAs相比，各种奥美拉唑制剂(全片和分片肠溶片、胶囊、重新配制的膏状制剂、悬浮液)在提高健康狗和猫胃的pH值方面均有优势。虽然在口服给药数小时内出现H2RAs浓度峰值，PPIs可能需要4天才能达到峰值，但PPIs可能在给药第1天就与H2RAs一样有效。口服PPIs应在饱食之前空腹给予。如有必要，可随药给小零食，以辅助口服药。尽管尽可能保持肠溶片剂的完整，但可以对片剂进行划分，以优化猫和小狗的剂量。在第1天，酸抑制的程度可能不如完整的片剂，但随着时间的推移，酸抑制效果较好，因为任何逃避过早胃降解的药物开始通过提高胃ph值来提供其自身的“肠溶涂层”。基于上消化道溃疡和出血的很多病因，在猫和狗上使用PPls药物治疗应每天给药两次。然而，对于某些原因引起的胃损伤如运动导致的胃肠炎的治疗，给药一天一次就有效了。每天换一次奥美拉唑也对减少阿司匹林诱导的胃炎有效,但是并不比安慰剂治疗机械诱导性溃疡,这引发了