盘点丨Th2抗体市场

2型免疫可通过固有免疫和获得性免疫在黏膜表面形成免疫屏障以达到清除病原体的作用。Th2细胞（Thelper2）在2型炎症通路中扮演关键角色，可分泌IL-4、IL-5、IL-13、IL-31等细胞因子并刺激2型免疫，以产生高浓度的IgE、TARC和嗜酸性粒细胞等为主要表现。IL-4最初由固有淋巴样细胞（ILC2）产生，可促使Th0细胞分化为Th2细胞并使Th2细胞增殖，Th2细胞进一步产生IL-4、IL-5、IL-13和IL-31等细胞因子，形成完整的2型免疫。他们在调控嗜酸性粒细胞分化、促进嗜酸性粒细胞转移到特定组织、刺激刺激B细胞产生IgE、黏液分泌、杯状细胞增生、平滑肌收缩、胶原产生等方面起到重要作用。除此之外，IL-4、IL-13和IL-31还与瘙痒的发生密切相关，IL-31是参与瘙痒反应最为关键的细胞因子，其与瘙痒感受神经元上的异源二聚体受体IL-31Rα结合后启动急性和慢性瘙痒反应。Th2通路的过度激活常常会导致严重的过敏性疾病，在不同组织的过敏性疾病表现形式有所不同，包括湿疹、慢性鼻窦炎伴鼻息肉、哮喘、特发性荨麻疹、嗜酸性韦格纳肉芽肿、嗜酸性食管炎、瘙痒、食物过敏、COPD等数十种疾病。IL-4、IL-5、IgE、IL-13、IL-31等靶点近年来成为治疗过敏性疾病的热门靶点，成就了多个onlyindisease药物并诞生了多个重磅炸弹。

Th2通路抗体：亿美元指日可待

FDA至今已经批准5款Th2通路靶点抗体，包括IgE抗体Xolair、IL-5抗体Nucala和Cinqair、IL?5Rα抗体Fasenra和IL?4Rα抗体Dupixent。其中Dupixent（达必妥，度普利尤单抗）、Xolair（茁乐，奥马珠单抗）已在中国上市且均已进入医保，Nucala（美泊利单抗）已经申请上市，Fasenra已获批临床。IgE单抗Xolair可特异性结合IgE阻断IgE与FcεRI之间的相互作用，为首个获批治疗哮喘（年）和慢性特发性荨麻疹的抗体（年）的抗体，并在年获批治疗慢性鼻窦炎伴鼻息肉。奥马珠单抗为第一代IgE抗体，最初由Tanox开发，最后由基因泰克和诺华合作在全球推广。奥马珠单抗的发明人即Tanox的创始人张子文随后开发第二代和第三代IgE抗体。同为第一代IgE抗体的Ligelizumab在年公布的2b期临床中，头对头治疗自发性荨麻疹击败奥马珠单抗，并在今年初获得该适应症的突破性疗法认定。第二代IgE抗体FB已在年4月以5.3美元总额转让给丹麦利奥制药，创造了台外地区生物医药授权金额记录。第三代IgE抗体UB-在年授权给台湾联合生物制药进行自发性荨麻疹临床研究。IL-5抗体通过阻断IL-5与IL-5Rα的结合减少嗜酸性粒细胞数量及活化，而IL-5Rα抗体Fasenra则通过ADCC作用清除嗜酸性粒细胞。IL-5/IL-5Rα抗体适应症除哮喘外，近年来在嗜酸性韦格纳肉芽肿、嗜酸细胞增多综合征、鼻息肉病、COPD和嗜酸性食管炎等多种以异常高嗜酸性粒细胞为特征的疾病中显示疗效，并且Nucala已经获批嗜酸性韦格纳肉芽肿；嗜酸性粒细胞增多综合征。IL-4Rα抗体Dupixent通过同时阻断IL-4和IL-13调节2型免疫，通过降低嗜酸性粒细胞和IgE含量治疗过敏性疾病。已经获批特应性皮炎、哮喘和慢性鼻窦炎伴鼻息肉三大适应症，并通过促进免疫正常化而保障长期有效性和儿科安全性，目前正在进行多种2型炎症疾病，打造销售额超亿欧元的超级重磅。5款Th2通路抗体药物在年实现了超71亿美元销售额，年上半年虽然受到疫情影响销售额仍然高速增长达到44.5亿美元，全年达到96.65亿美元，同比增长近40%。5款Th2通路抗体除Teva的Cinqair需要静脉注射给药顺应性不佳导致销售不理想外，其他4款抗体通过扩展使用人群、扩展适应症以及提升便利性等实现了高速的市场增长。

小编总结

Th2抗体市场规模5年翻了5倍，尤其是Dupixent的成功带动了整个Th2通路抗体的研发热潮。恒瑞、石药、海正、三生、康方、康诺亚、康乃德等多家国内企业布局其中，Th2通路成为继TNFα、VEGF、HER2、CD20、PD-1/PD-L1、Th17之后的下一个百亿美元靶点/通路指日可待。IL-4Rα、IL-5靶点研发火爆，但IL-13、IL-31等靶点国内企业