肺部真菌感染症状及用药解读

肺部真菌感染可能是好多免疫力低下的肿瘤患者的噩梦，它也能算感染界的小强。破坏力大、难缠是它的重要标签，本文收集常见肺部真菌感染的症状，真菌结构、用药等知识，供大家参考。

肺部真菌感染在呼吸科比较常见，是由真菌感染引起的支气管-肺部疾病，包括原发性和继发性肺部真菌感染。真菌孢子等被吸入人体肺部而致病称为原发性肺部真菌感染。体内其他部位真菌感染经淋巴或血液到肺部而致病，称为继发性肺部真菌感染。肺部真菌感染的危害是不容忽视的，那么肺部真菌感染的症状是什么呢?

一、真菌感染的症状。

1.隐匿性感染

多无明显的症状和体征，可自愈。

2.流感样症状

多表现为发热、畏寒、头痛、流涕、关节痛、肌痛等。

3.肺部表现

（1）肺炎或支气管炎：最常见，与一般细菌性肺炎难以鉴别。可有发热、咳嗽、咳白色黏稠痰或脓痰、咳血、胸闷、气喘等呼吸道症状，肺部可闻及干、湿性啰音，可伴有少至中量胸腔积液。

（2）肺结核样表现：组织胞浆菌病、皮炎芽生菌病的临床表现有时酷似肺结核，可有干咳、咯血、胸痛等呼吸道症状及午后低热、盗汗等“结核中毒症状”。

（3）肺脓肿和脓胸：常急性起病，可有寒战、高热（多呈弛张热）、咳嗽、咯黏液脓性痰，有时痰中臭味明显，咯血多为痰中带血。

（4）肿瘤样表现：如肺隐球菌瘤、组织胞浆菌瘤、球孢子菌瘤等，酷似周围型肺癌。皮炎芽生菌病、曲霉感染等可破坏肋骨与椎骨，似转移癌之骨质破坏。

（5）肺栓塞和肺梗死：如嗜血管性的毛霉，易侵犯血管，诱发肺部感染时常导致肺栓塞甚至肺梗塞，症状类似肺血栓栓塞症。

（6）其他：可引起弥漫性肺间质性病变，或类似结节病表现。

二、真菌的结构及用药机理。

图1：真菌细胞结构

真菌属于真核细胞，有核孔复合物，胞浆中有细胞骨架微丝及各种细胞器

1.细胞壁

细胞壁主要物质为碳水化合物，包括一些晶状物质，如α-葡聚糖、几丁质、β-(1,3)葡聚糖联合的N-乙酰糖胺聚合物。其它如甘露聚糖等。

（几丁质：真菌荧光染色的主要成分；甘露聚糖-GM实验主要用于曲霉的血清学检测）

2.细胞膜

包括磷脂、麦角固醇、葡聚糖合成酶等

1.麦角固醇的合成

唑类和多烯类抗真菌药物通过影响麦角固醇起到抗真菌作用。（麦角固醇的合成见图2）

图2：麦角固醇的合成及抗真菌药物作用

2.唑类作用机制

麦角固醇是很多真菌的细胞膜甾醇的主要成分。通过抑制14α-固醇去甲基酶（羊毛甾醇去甲基酶），这是一种真菌细胞色素P（cytochromeP,CYP）依赖酶，唑类药物使细胞膜的麦角固醇不能正常合成，损伤真菌细胞膜，导致真菌死亡。

图3唑类药物化学式

14α-去甲基酶位点与唑类药物的结构主要影响了药物与靶酶的亲和性，对一些真菌种类，唑类可产生交叉耐药。伊曲康唑和泊沙康唑延长的非极性侧链加强了与14α-去甲基酶的结合，所以抗菌谱也更宽。伏立康唑是氟康唑的衍生物，但其结构上有一个α-0-methylgroup，所以可以抗曲霉和其他丝状真菌。

三唑类药物耐药主要由于14α-去甲基酶上与唑类结合位点的改变（azolebindingpocketof14α-demethylase），氟康唑耐药与MDR1外排泵的过表达外有关，外排泵CDR1及CDR2可使唑类交叉耐药。克柔念珠菌对氟康唑的天然耐药与药物和14α-去甲基酶的结合受损有关，而新的唑类加强了这种结合。光滑念珠菌对氟康唑耐药通常是外排泵过表达的结果，因此，经常产生唑类的交叉耐药。

3.特比萘芬作用机制：

与唑类相似，特比萘芬抑制角鲨烯环氧化酶来抑制麦角固醇的合成，特比萘芬主要分布在皮肤和甲床中，而血药浓度相对较低，一般用于甲癣和皮肤真菌病。

4.两性霉素B作用机制：

AMB直接和麦角固醇结合形成复合体，并形成孔道，导致细胞内物质外泄。两性霉素B对麦角固醇丰富的细胞膜以及胆固醇丰富的细胞膜（哺乳动物及人）均有影响，所以可造成毒副作用，比如在肾脏富集，造成肾损伤。两性霉素B也可以使促炎细胞因子释放，导致输注过程的发热，寒颤。两性霉素B含脂复合制剂可减少肾脏分布，毒副作用减轻。AMB临床耐药罕见，固醇类的替代以及产生中和酶来耐受氧损伤是AMB天然耐药及获得性耐药的主要机制。

5.棘白菌素作用机制：

棘白菌素作用于真菌细胞壁，通过抑制β-(1,3)-d-葡聚糖合成酶来抑制细胞壁主要结构之一的β-(1,3)-d-葡聚糖的合成发挥作用。细胞壁中β-1,3-d-葡聚糖合成过程及酶的表达主要决定了棘白菌素的抗真菌谱。棘白菌素对念珠菌属及曲霉菌属有较好活性。耐药罕见，「热点」地带FKS1及FKS2突变导致的β-(1,3)-d-葡聚糖合成酶的主要催化亚基改变可导致棘白菌素作用降低，MICs升高以及治疗失败。

6.氟胞嘧啶：

氟胞嘧啶经胞嘧啶透酶进入真菌细胞，经胞嘧啶脱氨酶代谢为氟尿嘧啶，代替尿嘧啶导致真菌RNA的错误编码。然而，肠道菌群也可以把5-氟胞嘧啶转变为5-氟尿嘧啶，导致恶心、呕吐、腹泻以及骨髓抑制等不良反应。而胞嘧啶透酶、胞嘧啶脱氨酶突变容易发生，所以氟胞嘧啶一般仅用于联合治疗。

图4.系统性抗真菌药物作用机制示意图

三.抗真菌药及抗菌谱

多烯类：

两性霉素B及含脂制剂

制霉菌素

吡咯类：

氟康唑、伏立康唑、伊曲康唑、泊沙康唑

酮康唑

克霉唑、咪康唑、益康唑

棘白菌素类：

卡泊芬净、米卡芬净、阿尼芬净

嘧啶类：

氟胞嘧啶

两性霉素B：广谱，少数菌无效（皮肤毛发癣菌、赛多孢子菌、镰刀霉、土曲霉）

制霉菌素：广谱，不可治疗深部真菌病

氟康唑：广谱，霉菌无效

伏立康唑：广谱

伊曲康唑：广谱

泊沙康唑：广谱

卡泊芬净：广谱，隐球菌无效，少数菌无效（根霉菌、镰刀霉、丝孢酵母）

米卡芬净：广谱，隐球菌无效，少数菌无效（毛霉菌、镰刀霉）

氟胞嘧啶：窄谱，念珠菌、隐球菌有效，曲霉无效，多数菌无效

三.抗真菌药临床应用要点

1.两性霉素B

由于高毒性不用于非侵袭性真菌病，如口腔、食管、阴道真菌感染

不良反应：低钾、高热寒战、心律失常、肝肾毒性、静脉炎

每周监测血常规、肝肾功能、电解质，肾衰者每日监测

水化，缓慢静滴，辅以解热药、抗组胺药、止吐药、哌替啶（改善寒战）

＞1mg/kg时或肾衰患者需用两性霉素B脂质体

可用于孕妇

2.制霉菌素

口服不吸收药物，可用于消化道、阴道、皮肤黏膜

孕妇不可用

3.氟康唑

预防及治疗外周及侵袭性真菌病

eGFR＜50时剂量减半

药物相互作用少见

吡咯类药物均孕妇禁用

4.伏立康唑

肾衰者口服，不用静脉制剂

需监测肝肾功能

不良反应：肝功能异常、可逆性视觉异常、光敏性皮疹

不与麦角新碱、特非那定、阿司咪唑、西沙比利、奎尼丁合用（增加这些药血药浓度），引起长QT间期综合征；不与利福平、卡马西平、巴比妥合用（降低伏立康唑血药浓度）

5.伊曲康唑

胶囊需酸性环境，与酸性饮料/食物同服；口服溶液空腹服用，抑酸者选用

肝内代谢，肝功能不全者慎用；肾衰者口服剂量不需调整

6.泊沙康唑

预防侵袭性真菌病，治疗口腔念珠菌病

mgqid，尽量与脂类同服

肝肾功能不全者不需调整剂量

需监测肝功能、电解质

7.卡泊芬净

念珠菌病、粒缺发热的初始治疗、侵袭性曲霉病的挽救治疗

重度肝功能不全需调整剂量，肾衰者不需调整剂量

孕妇不可用

8.米卡芬净

治疗念珠菌食管炎、侵袭性念珠菌病，预防骨髓移植者念珠菌感染

9.氟胞嘧啶

易耐药，常与两性霉素B合用

需监测血常规、尿常规、肝肾功能

肾衰者禁用，肝肾功能不全需减量

孕妇不可用

四.真菌检测

1.G试验：除隐球菌、接合菌（毛霉菌、根霉菌）以外的真菌

2.GM试验：曲霉菌

3.隐球菌乳胶凝集试验：隐球菌

五.诊断分级

1.确诊：无菌部位穿刺/活检见真菌，或无菌标本培养阳性，或脑脊液见隐球菌/抗原阳性

2.临床诊断：高危因素＋临床表现＋微生物学证据

3.拟诊：高危因素＋临床表现

六.治疗策略

1.预防用药：

氟康唑（曲霉菌无效）、泊沙康唑（广谱）、卡泊芬净（隐球菌无效）

2.经验用药：

肺曲霉病：

口服或静脉用伏立康唑，好转后口服伏立康唑或伊曲康唑

无效补救用卡泊芬净、米卡芬净、两性霉素B脂质体、泊沙康唑

最短疗程6～12周，前提是影像学吸收、曲霉清除、免疫恢复

肺隐球菌病：

氟康唑或伊曲康唑6～12个月

伴播散性、脑膜炎、重症肺炎，两性霉素B＋氟胞嘧啶2周，氟康唑或伊曲康唑6～10周

无效补救用伏立康唑、泊沙康唑

肺念珠菌病：各种药物皆可

肺孢子菌病：

甲氧苄啶＋磺胺甲噁唑

二线药物单用阿托伐醌，伯氨喹＋克林霉素

接合菌、组织细胞质菌：两性霉素B

孢子丝菌、芽生菌、球孢子菌：伊曲康唑

拟青霉菌、镰刀霉、足分支霉、暗色丝孢霉：伏立康唑

罕见、新发：两性霉素B

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