嗜酸性粒细胞性食管炎研究进展

来自美国北卡罗来纳大学医学院的Evan等通过综合嗜酸性食管炎（Eosinophilicesophagitis；EoE）近些年的临床及流行病学研究进展，撰写了此综述，发表于年8月的Gastroenterology杂志上。定义：EoE是一种由免疫介导的慢性临床病理疾病。诊断疾病的必要标准有3点：食管功能异常相干的症状；食管的嗜酸性粒细胞性炎症，即食管黏膜活检标本每高倍视野最少出现15个嗜酸性粒细胞；和排除其他一些食管嗜酸性细胞增多的已知缘由（包括PPI反应性食管嗜酸性粒细胞增多在内的多种缘由）。为了满足最后一个标准，在肯定EoE诊断之前患者必须先进行PPI医治。另外，EoE的诊断还需要临床医师对患者的临床和组织学特点进行综合性分析。临床表现1.儿童EoE的特点儿童常见可表现出一个或多个症状，如恶心，呕吐，反流，上腹痛或腹痛，胸痛，胃炽热，癔球症，或是食欲消退，而不常见症状包括生长缓慢和呕血。婴幼儿更容易出现豢养困难，表现出作呕，噎塞，拒食，和呕吐。在青春期之前的儿童EoE，吞咽困难不常见。对幼儿的评估可能遭到两方面影响：幼儿与医生的交换障碍及由其父母及照料者产生的汇报偏倚；儿童EoE症状常常为非特异性症状。不同的患者症状的频率和严重性呈多样化，与食管嗜酸性粒细胞增多的程度其实不一致。系统症状，如发热和体重减轻不常出现在EoE。EoE儿童过敏疾病（哮喘，湿疹，过敏性鼻炎）的发生率比非EoE儿童更高。普通小儿的哮喘和过敏性鼻炎发病率分别只有10%和30%，而EoE儿童哮喘和过敏性鼻炎发病率分别为将近30%-50%和50%-70%。EoE儿童比非EoE儿童更容易对环境过敏。类似地，非EoE儿童只有1%-5%患IgE介导的食品过敏，而EoE儿童则有10%-20%患该病。与此同时，超过50%的EoE儿童家庭中其他成员有过敏史。得了包括乳糜泻或克罗恩病在内的其他炎症性肠道紊乱的儿童也可能出现以嗜酸性粒细胞为主的食管炎症，但是在这种情况下不能下EoE的诊断。在这种情况下，医治应当针对推定的主要病因。当主要的疾病控制后患者食管嗜酸性粒细胞依然延续增多，那末在这种情况下EoE可以诊断为共存病。EoE和结缔组织疾病相干，因此它们可能有相同的病发机理。但EoE也可出现在得了其他不相关的疾病（如气管食管瘘，唐氏综合症，斐弗综合征，VATER综合征，或是CHARGE综合征）的儿童中。需要注意的是，上述疾病和EoE没有共同的病发机理。2.成年人EoE特点与儿童EoE临床表现不一致的是，成年人EoE最常见的临床表现是吞食固体食品后吞咽困难。研究表明，60%-%的成年患者有吞咽困难症状。急诊科患者患食品嵌塞的病因超过50%的是EoE，其中有超过25%的EoE成年人患者有食品嵌塞史。对疑诊EoE患者收集病史时，不但要询问是不是有吞咽困难，一样需要询问是不是有饮食习惯的改变。很多EoE成年患者为了减少症状的产生而适应了新的饮食习惯，可能不会反应吞咽困难，但是会通过其它叙述来反应饮食习惯的改变：患者可能总是最后一个完成进食的；总需要将食品咀嚼到粉碎才能下咽；需要润滑食品以帮助吞咽，如每一口饭后都需饮大量水；需要重复的吞咽以增进食品下咽；避免食用可能致使卡塞的食品和嚼碎药丸或避免服用药丸。除吞咽困难，EoE成年患者还有其他症状，如烧心可以出现在30%-60%的EoE患者中。在PPI难治性反流症状中，其中1%-8%是EoE而至。EoE成年患者有8%-44%出现非心脏性胸痛，同时有研究发现此症状有6%可能是EoE而至。成人EoE典型的症状不包括腹痛，恶心，呕吐，腹泻，和体重减轻等症状，成人若产生上述症状应当斟酌其他疾病，如弥散性嗜酸性肠胃失调。过敏性疾病（包括食品过敏，哮喘，过敏性鼻炎和鼻窦炎，特应性皮炎等），也是EoE成年患者常见的并发疾病。虽然此联系在EoE儿童患者中早已经发现，但最近才有研究表明EoE成年患者中20%-80%具有高变应原致敏性。由于EoE患者中过敏疾病的多发，过敏症专科医生常联合胃肠疾病专家来肯定和控制食管外的过敏状态，食品过敏，和饮食改变。3.成人和儿童EoE的内镜特点与EoE相干的食管结构改变有很多，而固定的食管环是其中典型的改变，但食管环的出现也可能是暂时的。狭窄是EoE患者慢性炎症和纤维化的结果，在某些病例中，可发现食管弥漫性狭窄，即窄径食管。窄径食管很难在内镜下发现，但是可通过食道吞钡检查发现。在EoE病人中，线状裂隙和白斑或白色渗出也很常见。当食管黏膜充血时可致使的正常血管结构的减少，同时可出现黏膜水肿。某些病例中内镜视野下可观察到食管黏膜的开裂，即Crêpe纸样黏膜。上述内镜改变中的多种征象可以同时存在，但不是每一个EoE患者中都具有上述征象。例如，在7%-10%的EoE病例中的食管的内镜检查可呈正常，出现这类状态时，若未收集标本进行活检，可能漏诊EoE。另外，儿童和成人的内镜改变也有所不同。儿童EoE常见的内镜检查结果是正常形态的食管或是观察到斑块或水肿，而成人EoE常见的内镜检查结果为观察到食管环或食管狭窄。这些和年龄相干的内镜下改变的差异促使一种观念的构成：炎症可以致使EoE的一些改变（裂隙，白班，水肿），而慢性炎症可致使EoE和纤维化相干的改变（食管环，狭窄）。若仅根据内镜下改变诊断EoE，不具有高度特异性和敏感性，故不能够仅用内镜肯定或排除诊断。一个新的分类系统被用于描写EoE相干的内镜改变和严重性，即EoE内镜下相干评分（EREFS）——首字母也反应了评分的主要项目：渗出，食管环，水肿，裂隙和狭窄。EREFS可用于报告EoE患者的内镜下改变，也可能用于评价临床试验的结果。图1：EoE内镜下改变。A.固定食管环；B.短暂食管环；C.线状裂隙；D.白斑和白色渗出；E.食管狭窄伴黏膜水肿和血管结构改变；F.食管远段的局部狭窄；êpe纸样黏膜H.多重表现同时出现：食管环，线状裂隙，白斑，食管狭窄，血管供减少；E.多重表现同时出现：食管环，线状裂隙，白斑，黏膜水肿。4.儿童和成人EoE的组织学特点儿童和成人EoE的组织学改变相同，食管上皮可观察到显著的嗜酸性粒细胞浸润。在大部分病例中，若每高倍镜下观察到最少15个嗜酸性粒细胞，可斟酌EoE的诊断。虽然这个阈值是为了增加诊断EoE的一致性，但其可能不适用于所有情况，边界计数应当结合临床相干信息方能肯定诊断。EoE相干的其他组织病理学发现包括嗜酸性粒细胞脱颗粒，嗜酸性微脓肿，基底层钉突状增生，细胞膨胀或海绵层水肿和固有层纤维化。但需要注意的是，这些发现都不是EoE的特定病理征，唯一组织病理学发现不能诊断EoE。由于活检使用传统活检钳获得食管上皮组织，此时很少能获得比固有层更深的组织，故很多对EoE组织学特点的描写仅限于黏膜层。但是，EoE患者的食管切除术标本很少显示为透壁性嗜酸性炎症。另外，通过标本和超声内镜研究相互印证了EoE患者的食管壁增厚。图2：EoE组织学改变。A.显著的嗜酸性粒细胞浸润；B.固有层纤维化诊断1.挑战虽然EoE的诊断标准看起来简单明了，但需要诊断EoE仍有许多挑战。食管嗜酸性粒细胞增多并不是EoE特异的，此时需要斟酌其他疾病作为鉴别诊断。嗜酸性肠胃炎累及食道应当通过分析胃和十二指肠标本进行鉴别诊断；当外周血嗜酸性粒细胞计数高于*10^9/L时才斟酌嗜酸性粒细胞增多综合征。还有很多其他致使食管嗜酸性粒细胞增多的缘由，它们是罕见疾病，可以通过搜集详实的病史和进行实验室检查来排除。需要注意的是，胃十二指肠反流性疾病（GERD）和PPI-REE是最常见的鉴别诊断。GERD和EoE有很多症状堆叠，同时它也能致使食管嗜酸性粒细胞的高度浸润，故很难鉴别EoE和GERD。这两种疾病可能有复杂的关系，例如：GERD和EoE可以简单的堆叠，或是EoE能致使GERD（由于生理性反流食管清除机制的伤害）的产生，或是GERD可致使EoE（当反流致使了上皮屏障出现漏洞，抗原可以引诱过敏反应）的产生。因此，当出现GERD不能排除EoE的诊断时，此时很重要的是肯定反流对EoE患者症状的产生所做的贡献有多大。在过去的几年里，PPI-REE逐步为人们所了解，故被疑诊为EoE的患者（基于症状，相干内镜发现，和食管活检表现）需要在临床和组织诊断前进行PPI医治。迄今为止，PPI-REE是不是是GERD的一种亚型，或是不是是EoE的变体，或是不是是一种完全不同的病理状态依然未明。PPI-REE首次报告后，研究表明33%-74%的食管嗜酸性粒细胞增多的患者对PPI医治有反应。EoE和PPI-REE的临床特点、内镜特点和组织特点均有堆叠，故不能通过PH的监测来分辨。另一个诊断所面临的挑战牵涉到从食管中获得适合的组织作为样本。由于EoE的内镜下的特点不是病理特异性的，故活检是必要的步骤。由于嗜酸性粒细胞的浸润在食管呈斑块散布，故指南建议在食管2个不同的位点各取块活检标本。2.新兴的诊断方式发现更有效的及侵袭性更少的方法诊断EoE，是研究的活跃领域。有研究提到症状评分和预测模型，但未确认其有效性。另外，诸如窄带成像技术，共聚焦显微镜，多光子荧光显微镜和胶囊内镜等技术，仍还在实验阶段。另外，有概念证明核闪烁扫描术和正电子发射断层扫描术可能用于诊断。功能性腔道成像探测仪，可测量食管顺应性，从而对EoE患者食管重塑后机械性能的改变进行了解。相对内镜检查，此技术对丈量食管的扩大性和口径更精确。由于顺应性减少和食品嵌塞的风险相干，故此技术也可用于评估医治结局。食管吞线实验和cytosponge是正在研究中的微创方法。也有关于EoE的生物标志物的研究，研究表明嗜酸性颗粒、肥大细胞或细胞因子的染色切片检查可以特异性的辨认EoE。最近的研究肯定主要碱性蛋白，嗜酸性粒细胞活化趋化因子3，肥大细胞类胰蛋白酶的水平可能辨别EoE和GERD，但是不能辨别EoE和PPI-REE。也有研究关于血液和大便生物标志物，但到迄今为止未发现有效的生物标志物。对疑诊EoE患者的食管组织基因表达模式的分析具有相当诱人的前景，94个基因亚单位表达的改变可能高敏感性和特异性的鉴定EoE患者。虽然需要更多的研究来肯定此方法的有效性，但在未来EoE的诊断可能基于基因诊断而不是临床病理特点。流行病学和自然史1.流行病学EoE是一种全球性疾病，北美和南美，东欧和西欧和澳大利亚可见大量的病例，而亚洲和中东病例较少。迄今为止，印度和撒哈拉以南非洲未发现EoE病例。EoE可发生于任何年龄的人群，但在儿童和小于50岁的成年人中更常见。男性教女性的发病率更高，比率大概为:1。虽然在所有的种族都发现了EoE，但报导的EoE患者更多为白种人。在过去的年EoE发生率显著地增加，最近的研究表明其发病率为1/00，但发生率的增加并不能完全通过对疾病研究更深入，或是内镜检查或组织活检数量的增多来解释。在最近大型数据的分析结果显示，美国EoE的得病率为0./0。EoE发生率增加的缘由通常提示为环境因素，而不是遗传因素。发生率增加可能有一些潜伏地危险因素，包括HP得病率的下降，PPI使用增加和对抗生素的初期暴露。另外，有研究表明EoE在冷干气候及农村更常见，同时EoE也可能和结缔组织病及自身免疫病相干。迄今为止，EoE的危险因素依然未明。2.自然史许多研究表明EoE为慢性病，由于嗜酸性浸润和相干的内镜下特点延续存在。但是，没有任何研究发现EoE可进展为一个更常见的嗜酸性胃肠疾病，嗜酸性粒细胞增多症或嗜酸性粒细胞性白血病。与此同时，也没有研究发现EoE可致使肿瘤构成，但随访时间不够长故不足以排除这类可能性。EoE可能是由一种炎症表现型（以年龄较小，症状为生长缓慢，上腹痛，烧心，内镜下发现为白斑/白色渗出及黏膜水肿为特点）进展到一个纤维狭窄性表型（以年龄较长，症状为吞咽困难和食品噎塞，内镜下发现食管环，狭窄为特点）。最近研究表明在EoE诊断之前，症状延续的时间和狭窄的产生密切相干，这意味着医治和EoE相干的炎症是有必要的。医治EoE的医治基于其病发原理，而一般认为EoE是由食品或环境过敏原引发的，且由TH2细胞介导的免疫反应（包括IL4，IL5，IL13）。针对EoE，有3种主要的医治策略：药物，饮食和扩大术。药物和饮食改变可改良与EoE病发机理相干的炎症，而扩大术可治疗食管重塑和纤维化。医治方案的选择取决于患者的临床表现，患者的选择，专家的意见和花费。总之，药物和饮食疗法是经典的一线方案，而扩大术是为产生食管狭窄或窄性食管症状的患者所保存的。美国食品和药物管理局没有批准可用于医治EoE药物，故所有用于医治此疾病的药物都为标签外的药物。1.药物医治①糖皮质激素糖皮质激素医治是唯一显示能够改良嗜酸细胞性食管炎的临床症状和组织改变的药物疗法，同时也是医治儿童和成人EoE主要医治方法。研究表明这类药物能够减少EoE患者的组织纤维化和食管重塑。（1）系统性糖皮质激素系统性糖皮质激素，诸如强的松和甲泼尼龙，能够迅速减缓食管嗜酸性粒细胞增多和改良症状，也是最开始用于EoE的药物之一。但是，当糖皮质激素用量逐步减少后，EoE的症状和食管嗜酸性粒细胞增多迅速复发。系统性糖皮质激素的大多用于儿童。考虑到远期的副作用，此类药物用于症状严重的患者或生长缓慢的患者。（2）局部糖皮质激素由于系统性糖皮质激素潜伏副作用，产生了将糖皮质激素运送到食管的局部的技术。研究显示通过多剂量吸入器（multi-doseinhaler；MDI）直接将氟替卡松或倍氯米松直接送入口中后让患者吞咽，而不是吸气，产生了更佳的效应。现有的关于有氟替卡松疗效的研究有：3个关于氟替卡松和安慰剂比较的RCT（研究对象分别为儿童，成人和既包括儿童又包括年轻成年人），1个关于EoE儿童患者的氟替卡松和强的松疗效比较的RCT，和2个关于成人的氟替卡松和埃索美拉唑疗效比较的RCT。在上述所有的安慰剂对比实验中，相对安慰剂组，氟替卡松组的患者在食管嗜酸性粒细胞计数的减少方面更显著。氟替卡松典型疗法的剂量在儿童中为每天到mcg，在成人中为每天到mcg。最近的研究表明氟替卡松初始剂量每天mcg可能对所有年龄组的患者都是最好的。现有关于布地奈德疗效的研究有：2个关于儿童布地奈德和安慰剂疗效比较的RCT，1个关于成人吞咽雾状布地奈德和安慰剂的疗效比较的RCT，1个关于布地奈德悬液和吞咽雾状布地奈德的疗效比较的RCT。所有的研究均表明布地奈德在减少嗜酸性粒细胞计数和使其正常化方面有显著作用。儿童使用布地奈德的经常使用剂量为每天1mg，而青少年或成人则为每天2mg。当使用布地奈德水溶液时，每2ml的水溶液需要溶解g的蔗糖素以到达理想的粘稠度。有研究表明，相对安慰剂，布地奈德泡腾片有效。在使用局部糖皮质激素时，指点患者及其家属使用适合的方法使得药物沉积在食管和尽可能进入肺部最少。对经典的糖皮质激素，用药应当在饭后，且在吞食药物后分钟制止饮食和制止饮水。没有研究表明在局部糖皮质激素的医治后周会产生肾上腺素轴的抑制，和系统性糖皮质激素致使的并发症（情绪改变，体重增加等）也很少被观察到。但是，对使用局部糖皮质激素的EoE患者，并没没有长时间的随访研究。另外，由于葡萄柚抑制CYP3A酶通路是布地奈德高首过效应的缘由，故患者服用布地奈德时不能食用葡萄柚或其果汁。口腔念珠菌病不常见，但是在使用局部糖皮质激素医治的患者的随访内镜检查中，发现其中15%-20%患食管念珠菌病。患念珠菌病的患者应当使用制霉菌素或是氟康唑医治。疱疹食管炎也被报导是EoE局部糖皮质激素医治的并发症。图3：使用局部糖皮质激素医治EoE的临床试验的结局②生物制剂IL5抗体（美泊利单抗和reslizumab）曾作为EoE医治的研究药物。研究表明，和安慰剂相比，虽然组织学改良明显，但临床症状的改良差强人意。由于结果是矛盾的，更进一步的研究正在进行。奥马珠单抗，是用于医治过敏性哮喘和慢性荨麻疹的IgE单抗。研究表明，EoE患者给予奥马珠单抗和安慰剂的结局并没有差异。小样本研究表明，英夫利昔未发现能产生延续的效应。因此，上述药物都不建议用于EoE的医治。③白三烯抑制物和肥大细胞稳定剂关于孟鲁斯特的研究数据是矛盾的。有研究表明，高剂量（mg）孟鲁斯特仿佛对临床症状有效，但是另外关于成人和儿童的随访研究并没有确证这个发现。另外，色苷酸对EoE患者可能没有任何好处。因此，上述药物不被建议作为常规医治药物。④免疫调节剂小样本研究表明使用免疫抑制剂6MP或巯唑嘌呤医治EoE患者可能有效，但在停止用药后疾病会爆发，然后患者再次使用该药后又能改良。但是，没有大样本研究支持这些发现。由于这些药物的潜伏毒性，故在用于EoE患者之前还需要更多的研究。⑤新兴的药物疗法随着我们对EoE病发机制理解的加深，有更多其他的医治靶点被鉴定，增加了可供医治的候选药物。OCT是一种口服药，它可以阻断前列腺素D2的效应。在小型RCT中，其使用和嗜酸性粒细胞计数温的显著下落有关。迄今为止，此药物仅用于研究目的。大量新的生物制剂，包括IL13，IL14和eotaxin3单抗，都在调查研究中，但仍不可用于临床。由于血管紧张素受体阻断剂被认为可以阻断TGF-β，也有研究探索此药物是不是对EoE有效。另外，新的局部糖皮质激素的剂型，包括粘性布地奈德混悬剂和可溶性氟替卡松片正在进行临床试验。2.饮食疗法食品过敏原的鉴别和去除也是EoE医治方法的中流砥柱。将引诱症状的食品从食谱中清除后，患者可不服药而到达长时间减缓。也有研究显示饮食疗法对减缓食管纤维化和食管重塑有作用。饮食疗法医治EoE包括要素饮食（基于氨基酸的配方），靶向食品剔除，和经验性食品剔除。最近关于EoE成年患者的meta分析显示要素饮食对91%的患者有效，经验性食品剔除为72%，而靶向食品剔除疗法为46%。选择何种方式的饮食疗法应根据患者的需求，是不是为食品过敏，患者的年龄，和饮食疗法对患者和其他家属的可接受性。另外，应当约请有医治EoE经验的营养学家对患者会诊，以确保足够的营养和最大的允从性。①要素饮食有报导显示严格的要素饮食能够引诱88%-96%的儿童EoE及72%的成人EoE减缓，且未报到有并发症。此方法的缺点是口味，且某些患者需要肠道豢养伺管及患者的允从性不佳。要素配方昂贵和不为传统医疗保险所覆盖，故它们会带来显著的经济负担。虽然开始的时候患者很难接受要素饮食，但是症状能够迅速改良，且其带来的好处比其他医治手段的可能致使的风险高。若患者要素饮食周后重复的内镜检查显示组织学减缓成功建立，则重新引入食品。首先应当尝试引入含最少食品过敏原的食品（蔬菜或水果），其后引入的食品（如谷物，肉类，坚果，鱼类，海鲜，大豆和乳制品）可能会致使症状产生。食品致敏程度（A到D）排布表可指点食品的重新引入进程，来自于某特定的食品组的某一食品可在规定饮食的每天进行引入。若在一组食品重新引入后症状不复发，个月后行内镜和活检提供了组织学减缓的证据后，可引入下1食品组的某种食品。但是，若患者在摄取某种特定食品后产生症状，那种食品被剔除且当症状减缓后患者进入同一组食品的下一种食品的重新引入。A　　B　　C　　D蔬菜类（非豆类）：胡萝卜，南瓜（所有类型的），甘薯，土豆，豆角，西兰花，生菜，甜菜，芦笋，菜花，抱子甘蓝水果类（非柑桔属，非热带类）：苹果，梨，桃，李，杏，油桃，葡萄，葡萄干蔬菜类：番茄，芹菜，黄瓜，洋葱，大蒜，一些其它蔬菜柑桔属水果：橙，葡萄柚，柠檬，酸橙热带水果：香蕉，猕猴桃，菠萝，芒果，木瓜，番石榴，鳄梨瓜类植物：甜瓜，哈密瓜，西瓜浆果类：草莓，蓝莓，木莓，樱桃，蔓越橘谷物：水稻，粟，藜麦豆类：青豆，鹰嘴豆，白/黑/红豆谷物：燕麦，大麦，黑麦，其他谷物肉类：羊肉，鸡肉，火鸡肉，猪肉煮熟到半熟，致敏性增加鱼/贝类玉米豌豆，花生小麦牛肉大豆鸡蛋牛奶图4：食品的重新引入；从A→D，食品的致敏性逐步增加。②靶向食品剔除研究发现，基于放射变应性吸附法的和或皮肤点刺实验（SPT）的结果的食品剔除医治方案未能引诱儿童和成人EoE临床和组织学减缓。研究表明，SPT的预测值在鉴定食品过敏原时灵敏度范围仅为13%-22%。但是，基于SPT和特应性斑贴实验（APT）的联合结果的食品剔除医治方案，能增进78%的儿童患者显著的临床和组织学减缓。通过APT和SPT，大豆，小麦，鸡肉和牛肉是最常被鉴别出来的食品过敏原。有趣的是，虽然乳制品常常产生阴性的实验结果，但它却是EoE中最常被鉴定的引诱物。因此，很多过敏症专科医师不通过实验检查就严格限制患者摄取乳制品。APT没有针对食品过敏原而标准化，也不容易利用，故不建议用于所有的EoE儿童。推荐寻求靶向食品剔除疗法的儿童和成人前往具有EoE专业知识的过敏症专科医师处救治。③经验性食品剔除经验性食品剔除疗法的优点是不需要进行过敏实验，这种方法首先用于研究35个儿童对6种食品剔除的效应。需要排除的食品是奶牛的牛奶蛋白质，大豆，小麦，鸡蛋，坚果，和鱼类/海鲜类，结果显示74%的受试者产生了显著的临床和组织改良。成人前瞻性实验和回顾性实验研究也确证了该医治方法。当患者通过6种食品剔除到达临床和组织学减缓，可以重新引入某些食品组。在某种新食品引入后周行内镜和活检评估患者，当评估鉴定为临床和组织学减缓时引入下一种食品。和要素饮食相比，经验性食品剔除疗法最主要的优点为它允许患者食用各种食品，包括肉类，谷物，水果，蔬菜，和豆类。当患者居住在没有条件进行过敏实验地方，或患者不斟酌要素饮食时，经验性饮食疗法是首选方式。经验性食品剔除没有显著的经济负担，但在食品的重新引入进程有显著的内镜负担，其大小取决于需要重复进行内镜检查的次数。在某些严格的方案中，需要10次的内镜检查，长达个月的跨度。3.扩大术EoE患者的食道扩大术可致使一系列并发症（穿孔率高达8%，很多患者产生深层黏膜撕裂和由于术后的胸痛）。因此，版指南对此医治方法持谨慎态度，只有在药物和饮食医治后症状不改善才斟酌扩大术。但是，有研究表明扩大术能安全的在EoE患者进行，其能改良症状。最近的meta分析计算了EoE患者行扩大术穿孔的风险为0.3%，其风险和无EoE的患者行扩大术是一样的。虽然EoE指南认为扩大术是可接受的医治策略，但其不影响嗜酸性粒细胞引诱的炎症。指南依托的安全数据基于熟习EoE扩大术的专业中心所搜集的数据，而非小容量中心的数据。在扩大术方法中，线导探条，经内镜球囊扩大，和非线导探条都是有效的方法。没有研究对这些方法进行直接的比较，而扩张器的选择取决于内镜医生的喜好。扩大术的目的是黏膜撕裂，其界定标准为狭窄区域食管黏膜的破坏。扩大术可减缓吞咽困难症状。在大样本多中心研究中，在扩大术后患者症状一般能减缓1年，同时有超过40%的患者症状能减缓2年。但是，在扩大术后，将近75%的患者诉胸痛或胸部不适，其中大约有20%为中重度胸痛。因此，医生应当在术前告知患者有可能出现术后胸痛，且可通过安慰患者或在必要时使用镇痛药处理该情况。图5：食管扩大术医治EoE示例。新兴概念和未解决的问题EoE研究是一个很有活力的领域，其发展速度极快。但是，很多相干问题依然未得到解决。1.表现型很多研究人员相信EoE有多种表现型。EoE的临床表现型和症状在儿童和成人中是不一致的，而内镜下表现型可以通过炎症或纤维狭窄来分类。因此，表现型可能和过敏体质，性别，或种族相干。迄今为止，关于EoE是不是会从一个表现型发展为另一个表现型，或表现型是不是稳定等问题依然未明。不同的表现型的特点未完全定义，故对疾病的进展进程及不同表现型中的医治反应依然未明。2.医治终点和症状-组织学不一致EoE理想的医治终点应当为临床症状，嗜酸性炎症，及食管重塑均减缓。但是，这是一个理想的医治结局反应，实际上很难到达，应当斟酌更现实的结局。另外，临床试验的医治结局多种多样，几近每个研究都有不同阈值的组织学终点。大量针对对最适合的医治终点的研究正在进行。在某些EoE病例中，症状和组织学反应是分离的。这类分离可能通过炎症和纤维狭窄之间的疾病活动性的平衡来解释。例如，经过扩大术的狭窄型患者可以有显著的症状减缓，但是不经过饮食或药物医治将仍有显著的食道嗜酸性粒细胞细胞增多。相反的，狭窄患者通过皮质激素医治或饮食医治后可能到达组织学的正常化，但是如果狭窄不改良，吞咽困难的症状将会延续。饮食习惯的塑造可能也其中发挥作用。上述因素的联合可能解释局部皮质激素或抗IL5药物的RCT的结果。这些RCT的结果显示，与和安慰组相比，实验组嗜酸性粒细胞计数显著减少，但两组症状都产生改良。3.保持医治和难治性患者的医治当医治停止时，EoE显著复发。此时产生一个问题——甚么医治方式可以用于患者保持医治。最近的指南建议对所有的EoE患者进行保持医治——特别是对症状严重的或是停止医治后迅速复发的患者，有食品噎塞史患者，需要扩大术的狭窄或有食管穿孔史患者。若某患者使用食品剔除疗法医治成功后及已鉴别食品过敏原，延续的饮食要素排除应作为保持医治的一部分。但是，是不是无限期的使用局部皮质激素是矛盾的，特别是当考虑到其潜伏的副反应和长时间随访数据的缺失。在有更多可用的数据之前，将药物逐步减量到最低剂量以保持疾病减缓可能是公道的。另一个问题是怎样去医治难治性患者，但现在关于这方面的研究很少。首先应当评估患者是不是能够坚持指定的医治方案，若可以，则应当找出疾病的哪一个部份（症状，炎症或是重塑）无应对。如果嗜酸性粒细胞延续增多，应当将皮质激素医治转为饮食医治，反之亦然，增加食品剔除疗法或斟酌要素饮食，增加局部皮质激素用量，或斟酌使用系统性皮质激素。若出现持续性狭窄，应当排除堆叠感染后使用扩大术。如果食管是通畅的，炎症减缓，但是症状延续，应当斟酌其他缘由而至的狭窄。总之，有将近50%的患者对初始的医治策略无反应，但终究对二线或三线药物有反应。但是，2三线药物的使用经验其实不成熟，故上述发现促使我们需要进一步对EoE更有效的医治方案进行探索。图6：EoE诊断和医治流程图。