饮食疗法在儿童孤独症谱系障碍中的应用

孤独症谱系障碍（ASD）是导致儿童残疾的严重神经发育障碍性疾病，缺乏有效的治疗方法。其具体发病机制未明，目前认为是多种因素共同作用的结果。近年来，研究发现ASD儿童存在胃肠道问题，并且发现某些特殊的饮食疗法可减轻ASD症状。涉及ASD的饮食疗法，包括无谷胶饮食、去敏感或有害食物疗法、生酮饮食。ASD患者存在着胃肠道炎症或过敏、能量代谢紊乱、氧化应激损伤、神经递质紊乱、肠道菌群失衡。饮食疗法可能通过纠正上述紊乱而达到改善ASD症状的作用。该文就目前饮食疗法在儿童ASD的应用、相关机制及对儿童生长发育的影响作一综述。

孤独症谱系障碍是一类发生于儿童早期的广泛性神经、精神发育障碍性疾病。其以社会交流和社会交往障碍、重复刻板的行为、兴趣和活动模式为主要特征。在过去的几十年中，ASD的患病率急剧增加。最近的流行病学研究表明其发病率达1％~3％，男女比例为4∶1，50％~75％的ASD儿童伴随有不同程度的智力障碍，给家庭和社会带来巨大的经济负担。ASD的病因及发病机制尚不清楚，目前普遍认为ASD是遗传因素、免疫因素和环境因素共同作用的结果。近来发现ASD儿童存在胃肠道问题，特殊的饮食疗法可有效改善ASD症状，现对ASD饮食疗法及其相关机制做简要概括。

1ASD儿童胃肠道问题

国外研究显示，ASD儿童不同程度地存在胃肠道问题(GIDs)，占被研究对象的9％~91％。研究提示，ASD症状可能与GIDs存在关联。ASD患者中最常见的GIDs是慢性便秘、腹痛或伴有腹泻、反流性食管炎、胰腺分泌增加，以及由于便秘引起的大便失禁、食物过敏或食物不耐受现象。

ASD儿童GIDs被认为可能是由于胃肠道炎症或过敏，导致消化道发生病理改变所致。由于ASD患者普遍存在交流和表达障碍，因此一些学者认为，ASD儿童的行为异常表现也可能是其腹部疼痛和不适的表现形式。基于上述发现，饮食疗法成为近年来ASD治疗研究热点。

2饮食疗法在ASD儿童中的应用

研究显示饮食疗法有助于改善ASD症状，进行饮食疗法后，患者的社会交往能力增加，注意力提升，社会交流情况得到显著改善。用于治疗ASD的饮食疗法包括:无谷蛋白和酪蛋白饮食，即无谷胶饮食(GFD)、去敏感或有害食物疗法、生酮饮食(KD)[包括经典KD、中链甘油三酯饮食、改良阿特金斯饮食和低-血糖生成指数治疗饮食(LGIT)]等。

2.1GFD有研究认为，麦类和奶类所含的谷蛋白和酪蛋白对ASD儿童的大脑具有类似阿片的作用，食后可加重患儿多动等行为问题。

GFD一度被视为治疗ASD的有效方法，用于ASD儿童的治疗。在Ｗhiteley等的临床研究中显示，ASD儿童进行8个月、12个月和24个月的GFD治疗，患儿的社交、语言和刻板行为明显改善，但并未发现GFD应用时间和频度与ASD症状改善有关联。其后也有类似的研究报道，提示GFD的疗程和频度与ASD的症状改善不一致。这使得GFD在ASD中的应用受到质疑。越来越多的证明，GFD仅对极少数的典型ASD儿童有效，提示GFD在ASD中在作用可能仅是针对某个个体，不具有普遍性。

去敏感或有害食物疗法一些学者认为，由于ASD患者普遍存在交流和表达障碍，其各种行为的异常表现可能是ASD患者腹部疼痛和不适所致。

Pusponegoro等的临床试验中，纳入了66名正常儿童和名ASD患儿(48名伴有严重不良行为，名伴有轻微不良行为)，发现伴有严重不良行为的ASD患儿，其尿中肠型脂肪酸结合蛋白水平达.08pg/ml，较对照组(69.63pg/ml)和伴发轻微不良行为(76.02pg/ml)的ASD患儿明显增高，提示其肠上皮细胞损伤严重。

食物过敏或食物不耐受现象尽管被认为与ASD儿童的行为异常相关，但是也有一部分研究指出，去敏感食物的疗效因人而异，该疗法不是对每例ASD患者都有效。对一些伴有胃肠过敏疾病的ASD儿童该疗法有较好的疗效，而对其他类型ASD患儿，其并不具备良好效果。

Feingold饮食是一种特殊饮食，其去除了日常食品中的添加剂和防腐剂，Feingold饮食曾一度被推荐用于治疗ASD，但并没有临床研究证实这种饮食治疗的有效性。

KD近年来被推荐用于癫痫的治疗，尤其是难治性癫痫的治疗。不少研究显示，5％~38％ASD儿童同时患有癫痫，其中2~17岁ASD儿童的癫痫患病率可高达12.5％。有研究报道，患有癫痫的ASD儿童，其难治性癫痫的比例也明显高于一般儿童。患有癫痫的ASD患者接受抗癫痫药物治疗后，其与ASD相关的核心症状可以得到改善。某些癫痫综合征，如Ｌandau-Kleffner综合征、Dravet综合征的患儿常有类似ASD的行为，提示，癫痫、ASD之间有共同的发病机制和病理生理学基础。

鉴于上述研究，一些学者尝试将KD用于治疗ASD。Evangeliou等针对30名ASD患儿开展了连续4周的KD(中链甘油三酯占30％，新鲜的奶油占30％，饱和脂肪酸占11％，碳水化合物占19％，蛋白质占10％)，其后进行2周普通饮食，接着再进行4周KD。30例ASD患儿中，18名(60％)为完成了全程治疗的患儿，他们的社会行为和交往互动、演讲、合作能力得到明显改善，刻板行为及多动行为明显减少，学习能力得到提升。在这18例患者中，2例轻度患者进步最大，16例重度患儿的症状得到中等度或较小程度的改善。动物实验中，KD对ASD的疗效也得到了验证，ASD动物模型经过KD干预后，实验组和对照组相比，刻板重复行为减少。

不同的饮食疗法可能有协同作用。Herbert等报告了一个特殊病例:一例患有ASD的学龄前患儿，开始食用无谷蛋白、酪蛋白的GFD一段时间后，社会交流能力增加，语言增多，刻板行为减少，认知、情绪及胃肠道功能等得到明显改善。但是到了青春期，该患儿出现癫痫发作，发作时间可长达50min，并伴有脑电图痫样放电，予以拉莫三嗪、左乙拉西坦治疗，发作不能控制，逐渐改用无谷蛋白、酪蛋白的KD(1.5∶1)，癫痫发作得到了很好的控制，且认知、刻板行为、语言也得到改善。

鉴于KD对癫痫及ASD这两种疾病的核心症状都有改善作用，KD在控制癫痫发作的同时，也能改善心理行为异常和减少刻板、多动行为。因此，推荐患癫痫的ASD患者进行KD。

3饮食疗法治疗ASD的相关机制

饮食疗法治疗ASD可能涉及以下方面。

3.1减轻胃肠道炎症或过敏

ASD儿童GIDs被认为可能是由于感染、有毒化学物或某种食物导致胃肠炎症及过敏，引发胃肠道生理病理改变，进而不能把谷蛋白、酪蛋白彻底分解代谢，从而产生过量的短片段肽类物质。这些肽类物质具有阿片样活性，可经消化道入血并进入大脑，而影响中枢神经系统，导致ASD症状。无谷胶饮食(GFD)、去敏感或有害食物疗法即是针对这一机制而设计的，以期通过降低ASD儿童胃肠道炎症或敏感性，来减轻ASD症状。

近年来，有研究表明，ASD儿童存在线粒体功能失调，从而影响了生物合成代谢与能量代谢，导致神经系统发育与修复功能受到影响。KD限制了糖类的摄入，使机体以脂肪的代谢产物———β-羟丁酸(β-HB)、乙酰乙酸(ACAC)和丙酮酸等酮体作为替代能源，由此促进线粒体的生物合成代谢，增强机体生理功能。相对利用糖代谢作为供能物质而言，作为替代能源的酮体，其代谢具有如下优点:首先，糖进入三羧酸循环需要11步，而β-ＨＢ代谢为乙酰辅酶Ａ进入三羧酸循环只需要3步；第二，消耗同等量氧气，酮体能提供更多的能量；第三，KD有上调线粒体数量、提高代谢效率的作用。Bough等用基因芯片技术证实成年大鼠予KD3周后，参与能量代谢的转录酶全部上调，42个线粒体蛋白中39个转录酶上调；同时电镜显示海马齿状回、门区线粒体数量增加46％；海马组织磷酸/肌酸比例上调，提示细胞能量贮存增加。SD大鼠KD1个月后，ｃDNA微阵列分析发现在个cDNAｓ中，42个基因表达发生两倍以上的变化，其中线粒体ATP合成酶β、Ｄ亚单位及β亚单位前体的表达显著增加。在SH-SY5Y神经细胞的研究中显示，中链甘油三酯饮食可增加柠檬酸盐的合成和复合体1的活性。另有研究显示，肉碱生物合成障碍被认为是ASD的一个高危因子。脂肪酸的β-氧化在线粒体中进行。这一步需要肉碱的转运。中链脂肪酸无需通过肉碱的转运，KD通过限制长链脂肪酸，或者使机体酮体作为替代能源避免了肉碱缺乏导致ASD的风险。

研究表明，氧化应激导致的炎症反应在急性、慢性神经系统疾病中均发挥了重要作用，对氧化应激作用的干扰可以明显影响神经系统疾病的预后。氧化应激与ASD发病密切相关。ASD儿童存在氧化应激损伤的易感性。氧化应激导致的膜脂代谢异常、炎症反应和兴奋毒性损伤、过度免疫以及能量代谢障碍等可引发ASD。

有研究认为，ASD患儿伴有的谷蛋白或酪蛋白的自身免疫反应，也可通过氧化应激对神经系统造成损伤，最终导致大脑功能失调，使患儿出现ASD症状或ASD症状加重。近年来，一些研究认为，KD可能通过补充重要脂肪酸，起到抗氧化应激、重建膜脂的作用，从而加强突触的功能。脂肪酸能够通过激活过氧化物酶体增殖物激活受体α(PPARs)，抑制促炎转录因子NF-κＢ和AP-1的激活，进而减弱后续炎症反应和谷氨酸兴奋性毒性作用。利用分离纯化的线粒体进行的进一步研究表明，ACAC、β-HB虽不能降低谷氨酸诱导的线粒体内钙浓度的升高，但能减轻高钙对线粒体呼吸链复合物1活性的抑制，并降低NADH、活性氧(ROS)浓度。小鼠接受KD后，线粒体最大呼吸率明显提高，ROS降低，同时解偶联蛋白(UCP)2、4和5增多，特别是在齿状回，UCP能够降低线粒体膜电位，有助于降低ROS的产生。谷胱甘肽过氧化物酶是ROS形成的关键酶，可抑制脂质过氧化、并可将过氧化物还原。有研究证实大鼠接受KD后，海马谷胱甘肽过氧化物酶活性提高了4倍。

因而，从理论上来讲，富含脂肪酸的KD疗法可以明显减轻神经系统损伤后的炎症反应。尽管有较多证据支持KD对于儿童ASD的疗效，特别是伴有认知功能障碍或癫痫的ASD患者采用KD后其认知功能损伤及癫痫发作症状也可以得到有效改善，KD针对癫痫治疗的相关作用机制已经被部分揭示，但KD对ASD在作用机制是否与其抗癫痫作用一致依然有待于进一步明确。目前还没有KD对儿童ASD炎症反应直接作用结果的报道。

约1/3的ASD患者合并癫痫或脑电图异常。近年来不少学者认为兴奋性/抑制性神经递质失衡、烟酰胺代谢异常及下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴功能紊乱是ASD重要的发病机制。研究发现，γ-氨基丁酸(GABA)受体的某些亚型与孤独症相关联。GABA是脑内抑制性神经递质，其浓度降低可能与癫痫和ASD的发生有关。另一种较受的神经递质是5-羟色胺(5-HT)。有研究发现孤独症患者血清5-HT水平升高。遗传学研究显示，编码5-HT转运体的基因与ASD密切关联。通过调节中枢神经系统神经递质水平可能改善ASD症状。研究显示，酮体经过代谢转化为乙酰辅酶Ａ，乙酰基转移到草酰乙酸中，生成柠檬酸，从而使草酰乙酸含量下降。天冬氨酸是经天冬氨酸氨基转移酶的作用转氨给草酰乙酸生成的。当草酰乙酸含量下降时，导致天冬氨酸氨基转移酶反应下降，进而减少谷氨酸转变为天冬氨酸，同时促进其转向合成GABA，使中枢神经系统GABA浓度提升。Wang等利用核磁共振波谱分析技术证实，部分应用KD的儿童，其脑内GABA浓度明显升高，提示KD可能通过影响中枢神经递质代谢水平，改善癫痫和ASD的症状。

饮食因素被认为是影响人类肠道菌群的重要因素之一，肠道菌群失调可能引起脑-肠轴失衡。研究显示，ASD伴不良行为组患者肠道通透性较对照组明显增高，胃肠道正常菌群较对照组明显降低。张仁敏等通过PCR-DGGE指纹图谱技术证实了ASD患儿肠道的菌群和正常儿童存在较大差别。Feingold等报道肠道梭菌属细菌可能是引起迟发型儿童ASD的原因。ASD患儿粪便中某些菌群(拟杆菌属，变形菌属)过度生长，某些菌群(厚壁菌属)减少。肠道菌群平衡的失调可引起肠壁的渗透性增加———即肠漏，使来自食物的外源性多肽和细菌产生的神经毒肽直接渗入肠道，诱发神经调节紊乱及脑发育不良。

4饮食疗法对儿童生长发育的影响

不同饮食习惯对儿童会有一定影响。酪蛋白可以帮助矿物质元素的吸收，对生长发育有着重要的作用。谷蛋白在各种谷物中广泛存在，可以提供多种必需氨基酸。在使用无谷蛋白和酪蛋白的GFD疗法时，有可能会造成儿童相关营养素的缺乏，阻碍儿童的正常生长发育。但也有研究认为GFD饮食疗法可改善患者的胃肠道情况，促进了营养吸收，从而促进儿童的生长发育。

长期的KD有可能会导致以下问题:

(1)限制蛋白质、碳水化合物等其他营养物质的摄取，不利于患儿体重的增加，使正常生长受到抑制；

(2)导致高血脂与高胆固醇；

(3)增加全身性酮症的风险，导致低氧血红蛋白，甚至昏迷、死亡，尤其是在患有贫血的ASD患者；

(4)最初的饮食和热量摄入的限制会使得伴有代谢性疾病的患者出现急性代谢失调；

(5)其他不良反应，包括便秘、肾结石、胃食管反流。

因此，对于KD的患儿，需要根据具体情况适当添加其他营养物质，并要监测血脂、胆固醇、肾功能。在经典KD基础上发展起来的改良KD在临床上日益广泛应用，包括中链甘油三酯饮食、改良阿特金斯饮食和低-血糖生成指数治疗饮食(LGIT)，由于这些改良KD的脂肪比例较低，使患者更易耐受，上述不良反应在临床上可得到很好改善。

迄今为止，行为训练依然是ASD儿童康复的主要手段，对ASD尚无特殊的治疗药物。饮食疗法的成功无疑为ASD儿童的康复带来一线新的希望。但目前关于ASD的饮食疗法研究很有限，研究结果不尽一致，且相关研究结果均来自西方国家。鉴于ASD具有明显的异质性，不同国家、不同民族、不同亚型的患儿对不同饮食疗法的敏感性不尽相同。饮食疗法治疗ASD的作用机制尚不明确，且饮食疗法在ASD的应用需要更多设计良好的研究来加以证实。

全文摘自《国际儿科学杂志》年11月

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