从洛赛克到耐信,阿斯利康药物开发的成功范

近日，FirstWord发布生物制药产品年销售超50亿美元俱乐部榜单，辉瑞的降脂药立普妥（阿托伐他汀）排名第一，其在年创下的.96亿美元的年全球最高销售峰值，至今无人能破，目前也只有艾伯维的修美乐（Humira）以及吉利德的丙肝药（Sovaldi/Harvoni）可能对该地位形成冲击。在该份榜单中阿斯利康公司的洛赛克和耐信双双入选，分列第14和第20位。

奥美拉唑（Omeprazole），商品名为洛赛克（Losec）是首个上市的质子泵抑制剂（PPI），由阿斯特拉制药公司（阿斯利康公司前身之一）研发成功。年投入研究，经过30多年的不懈努力，终于年在瑞典首次上市，年在美国上市，用于治疗Zollinger-Ellison综合征和返流性食管炎等，上市后不久即成为美国处方量最大的药品之一。然而，奥美拉唑原料药的美国专利于年10月到期，引发了通用名药的激烈竞争。

阿斯利康公司通过专利网和产品线延长等策略使其品牌药奥美拉唑的市场垄断期延长了18年。埃索美拉唑（耐信，Nexium）是阿斯利康公司在治疗胃溃疡的药物研发方面，继奥美拉唑之后又一种“重磅炸弹”药品。奥美拉唑曾经在世界最畅销药物中排名第一，为阿斯利康公司带来了巨额财富。对于原创公司而言，专利迟早都会有到期的一天，专利药一旦专利过期，美国FDA就会批准通用名药（Genericdrug）上市，这样专利药公司就会失去市场垄断权。因此，面临专利即将到期的窘境时，阿斯利康公司在奥美拉唑的基础上进一步研究，拆分出一种临床效果良好的异构体埃索美拉唑。奥美拉唑是由含量各占50%的两个异构体组成的消旋体，从年起阿斯利康就开始进行手性药物的拆分。90年代早期通过微生物学和酶的方法合成了单一左旋体(S)-奥美拉唑(即埃索美拉唑)，并单独为其申请了专利。随后，围绕埃索美拉唑不断申请下游专利，形成了一张紧密的专利网。年2月，埃索美拉唑以商品名耐信(Nexium)上市。该药品果然不负众望，延续了奥美拉唑的神话，在近几年中，销售额每年都是以4亿～10亿美元的速度递增。尽管在临床试验效果上，耐信对洛赛克仅有3%的改善，但由于阿斯利康公司的成功营销，使相当一部分患者转而使用耐信。仅在年，就有40%的患者从使用洛赛克转为使用耐信，并且耐信在胃肠道药品所占市场份额增长了9%。

阿斯利康公司还采用了授权通用名药策略(Authorisedgeneric)该策略指专利即将到期时，品牌药公司先发制人，通过一定的排他性协议允许特定某通用名药公司(或自己生产通用名药的子公司)制售“授权”版本的该品牌药物。年与印度兰伯西公司签署协议授权兰伯西独家生产耐信通用名药的权利，允许其在年专利过期前的6个月推出通用名药产品。年全球知名制药巨头辉瑞制药向阿斯利康支付2.5亿美元，用于获得对该公司旗下胃药埃索美拉唑（Nexium）非处方药版本的全球独家营销权。

由于埃索美拉唑市场的巨大诱惑，许多的药企希望能够绕过该药的专利进行仿制以期在巨额利润中分得一杯羹。由于阿斯利康在专利方面防范非常严格，直至年国内仍没有同类国产药物。根据汤森路透Cortellis药物竞争情报数据库（数据采集时间：年7月14日）分析结果，图1～2为洛赛克和耐信在全球市场中的销售额。随着通用名药竞争的加剧，洛赛克的销售额连续下滑，但与此同时耐信的销售额稳步攀升。并且每年中二者的销售总额实际上是基本保持平稳的，说明阿斯利康实施的知识产权保护策略实现了收益最大化。

图1洛赛克的历年销售情况与市场预测

图2耐信的历年销售情况与市场预测

关于奥美拉唑（洛赛克）：

商品名：洛赛克（Losec,Prilosec,Zegerid,Omeprazone,Omeprazon,AntraMUPS,Antra,Ulcid）

通用名：奥美拉唑（Omeprazole）

别名：安胃哌唑，奥咪拉唑，甲氧磺唑，沃必唑，渥米哌唑，亚枫咪唑

CAS登录号：-58-6

英文化学名：5-Methoxy-2-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-ylmethylsulfinyl)-1H-benzimidazole

中文化学名：5-甲氧基-2-{[（4-甲氧基-3，5-二甲基-2-吡啶基）-甲基]-亚磺酰基}-1H-苯并咪唑

化学结构：

图3奥美拉唑的化学结构

作用机制：质子泵抑制剂（PPI）亦即H+/K+-ATP酶抑制剂

适应症：主要适用于十二指肠溃疡和卓-艾综合征（胃泌素瘤），也可用于胃溃疡和反流性食管炎。

药物分类：首创药

药物剂型：胶囊剂：每个胶囊20mg。注射液：每支40mg。（以奥美拉唑计）

最高状态：上市

专利到期：年10月

原研公司：阿斯特拉公司（Astra）

药物公司：阿斯特拉公司（Astra），阿斯利康公司（AstraZeneca）

关于质子泵抑制剂（PPI）：

质子泵抑制剂是目前世界上治疗消化性溃疡最先进的一类药物，也是近些年来临床应用最为广泛、效果最好的治疗相关疾病的药物。PPI即为H+/K+-ATP酶抑制剂，阻断胃壁细胞内的质子泵驱动细胞内的H+和小管内的K+交换是主要的作用机理，进而可以阻断胃酸分泌的最后通道，与以往在临床上应用的抑制胃酸性的药物H2受体拮抗剂相比较，作用位点不相同且特点也不同，即为夜间的抑制酸的疗效好、作用快，所以可以抑制基础胃酸的分泌以及组胺的形成，同时还可以阻止乙酰胆碱、胃泌素和食物刺激所引起的胃酸分泌。其特点有作用迅速，特异性高，持续时间较长久，抑制胃酸的效果比较好。质子泵抑制剂主要代表药物有奥美拉唑、兰索拉唑（第二个PPI年在日本首先上市）、雷贝拉唑以及泮托拉唑等药物。

本文摘自《创药网》作者：杨益平